《自然》重磅：免疫治疗重大突破！科学家首次发现，激活α2-AR的降压药可诱导强效抗肿瘤免疫应答丨科学大发现

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有希望在癌症免疫治疗中“老树开新花”的经典药物，可能又要多一种啦！

今天登上《自然》的一项最新研究显示：以激动剂药物激活α2-肾上腺素能受体（α2-AR），有望通过直接作用于巨噬细胞，增强对CD4+/CD8+T细胞的激活效应，从而诱导强力的抗肿瘤免疫应答。初步实验显示，该方法对各类不同肿瘤，甚至是对免疫检查点抑制剂（ICBs）耐药的肿瘤也同样有效[1]！

【资料图】

开展本次研究的比利时路德维希癌症研究所团队认为，这有望使已在临床应用数十年的多种α2-AR激动剂类降压药（如可乐定），参与到癌症免疫治疗的浪潮之中，作为现有ICBs的增效剂；而在未来开发针对α2-AR位点的新型药物，则有望规避使用传统降压药的安全性问题，更好地助力抗击癌症。

论文首页截图

科学家们能想到针对α2-AR，当然不是一拍脑门就来的主意。近年来的一些临床前研究显示，肾上腺素能受体信号通路可通过影响环磷酸腺苷（cAMP）水平，调节多个下游信号通路，对肿瘤微环境（TME）产生影响，其中β-2肾上腺素能受体（β2-AR）的研究最深入，也是药物研发的热门靶点之一[2-3]。

而路德维希癌症研究所团队的研究者们从机制上推测，以α2-AR作为激活位点，有望通过抑制腺苷酸环化酶，更有效地破解TME中的多种免疫抑制性机制，但理论成立不成立，得做做实验才知道。

研究者们首先用三种α2-AR激动剂和两种α2-AR拮抗剂，分别对结肠癌小鼠模型进行处理，发现α2-AR激动剂可有效缩小肿瘤、延长小鼠生存，而α2-AR拮抗剂会有相反的作用，随后又在11种不同肿瘤的小鼠模型中得到了相同结论。

对于一些ICBs治疗几乎无效、“臭名昭著”的难治性肿瘤，α2-AR激动剂单独使用就能有效缩小肿瘤，效果甚至比PD-1抑制剂单药或双免疫治疗（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）更好，α2-AR激动剂联合ICBs使用还能实现增效。

不同瘤种小鼠经α2-AR激动剂处理后的缩瘤效果

看到这么好的结果，当然要深入探索作用机制。实验显示，α2-AR激动剂的抑癌效果，与癌细胞上表达的α2-AR并无关系，而且α2-AR激动剂在免疫缺陷小鼠身上就“功力全失”，说明其抑癌作用是免疫介导性的；α2-AR中的α2a-AR亚型则对抑癌作用最大，将它的编码基因敲除也会使α2-AR激动剂治疗失效。

既然α2-AR激动剂的抑癌作用是免疫介导性的，那必然是通过影响TME中的各类免疫细胞起效，谁是主角呢？研究者们首先分析了CD4+/CD8+T细胞，发现它们并非α2-AR激动剂的直接目标，如CD8+T细胞的增殖和激活过程都不受影响，但α2-AR激动剂处理后，肿瘤内浸润的CD4+/CD8+T细胞数量确实多了。

看来α2-AR激动剂并不作用于主要的免疫效应细胞，那就要从硬币另一面，也就是免疫抑制性细胞中寻找线索：α2-AR激动剂可有效减少TME中的髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）数量，使MDSCs不易诱导CD8+T细胞等肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的凋亡，TILs也能借此更好地维持抗肿瘤活性。

α2-AR激动剂对CD8+T细胞和MDSCs的影响

基因集富集分析（GSEA）显示，在α2-AR激动剂处理后，与固有免疫（如TLR/4/8和CD36）和适应性免疫（如CD48、ITK等）激活相关的基因表达明显升高；转录组学分析则提示，α2-AR激动剂处理使肿瘤（MC38-OVA结肠癌细胞系）中的巨噬细胞组分发生了剧变，研究团队就此开展了接下来的分析。

在α2-AR激动剂处理前，肿瘤中的巨噬细胞可分为5个特点不同的亚群，而处理后最大的变化就是亚群3几乎完全消失，被亚群1所取代；虽然这两个巨噬细胞亚群的基因表达模式相似，但相对而言，亚群1更类似有利于抗肿瘤免疫应答的M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），能有效激活并呈递抗原。

因此巨噬细胞亚群1取代亚群3，意味着巨噬细胞整体的抗原呈递功能更强，更能激活T细胞，GSEA分析也证实了巨噬细胞功能的改善；而专门清除掉巨噬细胞后，α2-AR激动剂的作用就大打折扣。实验还显示，α2-AR激动剂激活巨噬细胞后，要想诱导有效的抗肿瘤免疫应答，CD4+/CD8+T细胞缺一都不可。

巨噬细胞在α2-AR激动剂抑癌效应中的关键作用

借助TCGA数据库中的患者资料，研究者们也初步证实，α2-AR激活相关的基因高表达，与PD-1抑制剂治疗黑色素瘤效果更好有关，意味着研究结果有着转化潜力，但α2-AR激动剂具体作用于哪些关键信号通路，还需要进一步阐明。

此外研究团队在论文中也指出，本次研究中使用的α2-AR激动剂剂量非常高，是临床上治疗高血压患者的10倍以上，因此直接使用α2-AR激动剂治疗癌症患者并不一定会快速见效，而且还有副作用问题，但也可在早期临床研究中作尝试；未来还能将α2-AR作为靶点，开发更强效精准的创新抗癌药物。

参考文献：

[1]Zhu J, Naulaerts S, Boudhan L, et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors[J]. Nature, 2023.

[2]Jensen A W P, Carnaz Simões A M, thor Straten P, et al. Adrenergic signaling in immunotherapy of cancer: friend or foe?[J]. Cancers, 2021, 13(3): 394.

[3]刘佳, 石岳泉, 刘潇衍, 等. 腺苷/A2AR 信号通路阻断在肿瘤治疗中的应用[J]. 中国肺癌杂志, 2022, 25(7): 460-467.

本文作者丨谭硕